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User:CHih-See Hsie/纳扎罗夫环化反应

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纳扎罗夫环化
命名根据 伊万·纳扎罗夫
反应类型 环化反应
标识
有机化学网站对应网页 nazarov-cyclization
RSC序号 RXNO:0000209

纳扎罗夫环化反应（Nazarov cyclization reaction, the，日常提及时常简称纳扎罗夫环化）是一个有机化学反应，用以合成环戊烯酮及其衍生物。反应根据所用反应物和底物的不同，通常分为「经典纳扎罗夫环化」「现代纳扎罗夫环化」两个变种。其由苏联化学家伊万·纳扎罗夫于1941年发现，当时化学家正研究烯丙基乙烯酮的重排反应。[1]

纳扎罗夫环化反应图示，Lewis Acid即路易斯酸。
纳扎罗夫环化反应图示，Lewis Acid即路易斯酸。

按最初描述，纳扎罗夫环化的机理包括二烯基酮经过化学计量的路易斯酸或质子酸助催化剂而活化的过程。反应机理的决速步则含有中间体正离子的4π电子电环化关环反应，这一步形成环戊烯酮产物（详见机理节）。反应得到开发之后，发明出了各种变体，底物可不用二烯基酮、助催化剂可不用路易斯酸，而在纳扎罗夫环化反应名下各自命名，这些反应的情况表明其都遵从相似的反应路径。

纳扎罗夫环化反应获得成功，是源于环戊烯酮衍生物功用之大、存在之广。这类物质在许多天然产物（如茉莉酮、黄曲霉素、一类前列腺素等）之中是结构核心，在全合成中也是有用的中间产物。目前一些全合成中有利用此反应，也有一些有关综述发表。[2][3][4][5][6][7]

反应机理

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经典纳扎罗夫环化反应的机理首先由英国人查尔斯·肖皮（Charles Shoppee）通过实验推明，其为分子内电环化反应，概述如下图。酮受到酸催化剂活化之后，产生戊二烯正离子，接下来经过热力学允许的4π电子顺旋关环，如分子轨道对称守恒原理所指示者。这一过程的产物是氧烯丙基正离子，随后消去一个β-氢。此时生成的烯醇负离子经过互变异构得到目标的环戊烯酮产物。[8][9]

经典纳扎罗夫环化经过路易斯酸活化的机理。注意反应之所以发生与α-位或β-位的取代基无关，α-位的取代基可以比图中更复杂

如上述，有一些从这一模式发展出的变体为人所知，这些变体都算作纳扎罗夫环化，最主要是因为其机理中都产生有戊二烯正离子，且随后都经历电环化关环生成氧烯丙基正离子。为使转化能够发生，反应物分子必须为s-反/s-反（s-trans/s-trans）构象，令烯基基团处在合适的位置上。分子体系出现所需构象的倾向对反应速率有显著影响，其中α-取代的底物由于烯丙位张力的缘故，处于所需构象的量更大。若α-取代基是给电子基团，其与催化剂的配位效应可强制分子出现所需构象，也能增加反应速率，与前种情况相类。[2]

左：适合纳扎罗夫环化发生的构象；右：路易斯酸在原为s-顺构象的分子内螯合

与上文类似，β-取代基若探向环内，将严重妨碍s-反构象出现，而观察表明在许多底物的反应中E/Z异构化在成环之前就会发生，无论先前构型如何，产物中两个β-取代基都将是反式构型。由此纳扎罗夫环化反应只是具有立体选择性，是周环反应中少见的例子，电环化反应多数都是立体专一的。下图例子使用三乙基硅烷将氧烯丙基正离子还原，故没有下一步的消去（详见受中止的环化节）。[2]

纳扎罗夫环化的立体选择性，通过还原剂中止反应得以表明

循着这一脉络，夏威夷大学的马尔库斯·蒂乌斯对这类烯丙基乙烯基酮作了大量研究，结果表明直接去掉β-位上的氢原子除去了大量s-顺构象带来的立体张力，可使反应大大加速。[6]

连二烯基底物进行纳扎罗夫环化，立体效应的影响减小

经典纳扎罗夫环化

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虽然在纳扎罗夫开始研究之前遵循上述机理的环化反应已有发现，但正是此人对烯丙基乙烯基酮重排反应的研究才标志着上述方法的第一次重大实际检验。纳扎罗夫正确地推理出反应中烯丙基烯烃发生原位异构化，在关环得到环戊烯酮产物之前形成二烯基酮。下图所示反应包含炔基羟汞化的过程，由此产生所需的酮。[10]

早期对纳扎罗夫环化的调研

对这一反应的研究在随后数年中相对沉寂，直到1980年代中期数个利用纳扎罗夫环化的合成公开发表。下图为两种合成路径中的关键步骤，其中后者之所以产生二烯基酮，可能是经过了不常见的炔-烯异构化。[11][12]

Trichodiene的合成，使用经典纳扎罗夫环化
Nor-Sterepolide的合成，使用经典纳扎罗夫环化

不足

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经典的纳扎罗夫环化反应受到几处缺陷的制约，现代的变体则尝试攻克之。下列前两处不足并非仅受到机理影响，而受成环的障碍影响甚大；后三处则起于一些选择性问题，同中间体的消去和质子化有关。[2]

  1. 一般来说反应需要强路易斯酸或质子酸（例如四氯化钛、三氟化硼、甲磺酸等）。这些催化剂与一些脆弱的官能团不能共存，限制了底物的范围。
  2. 虽然催化从机理上可行，但实际上为使反应引发，经常需要数倍于化学当量的底物，限制了反应的原子经济性。
  3. 消去步骤无甚区域选择性，如果有多处β-氢可供消去，则常会发现生成各种产物的混合。如此则一般需要艰苦的分离过程，从效率的立场而言尤其令人不快。
  4. 消去反应使得一个潜在的手性中心遭到破坏，削弱了反应可能的用处。
  5. 烯醇盐的质子化有时没有立体选择性，使得产物可能形成差向异构体的混合物。
纳扎罗夫环化反应的不足

现代变体

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上文提到的不足限制了正统形式下纳扎罗夫反应的应用。然而，学术界一直有活跃的研究，试图改进反应、补救缺陷。这类研究特别着眼于不多几个关键的领域：将催化剂与助催化剂结合，使用更温和的助催化剂引发反应，令官能团更能承受；指定消去步骤的区域选择性；提升整体的立体选择性。研究各有不同程度的成功。

此外，还有改进是着眼于改变反应的进程，或通过不常规的方式产生戊二烯正离子，或用种种方法使得氧烯丙基正离子「被截获」。更进一步还有不对称选择的种种变体开发出来。围绕这一主题的文献总体数量巨大，不能一一考察，下面列出几个重点案例。

硅导向的环化

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为提高纳扎罗夫环化的选择性，最早的尝试是利用硅基超共轭效应，在消去步骤引导区域选择性。对这一化学方法，最大的发展是伊利诺伊大学香槟分校的斯科特·丹马克教授于1980年代中期作出的，使用化学计量的三氯化铁催化反应。这类反应的产物是双环分子，不同程度地倾向其中的顺式异构体。[13]

硅导向的纳扎罗夫环化

其后这种硅导向的环化用在了天然产物的合成中。如下图，成环在苄氧基消去之前已经发生，这就使得新成的五元环，其立体化学的指向从硅烷进攻双键的过程而来，与原来苄氧基的方向相反。[10]

Silphinene的合成，利用纳扎罗夫环化

极化的纳扎罗夫环化

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罗切斯特大学的阿里森·弗兰提尔教授结合本反应许多实例中出现的取代基效应，发展了纳扎罗夫环化反应一种「极化」的反应模式，其中电子给体和吸电子基团用于提升反应整体的选择性。在底物中同时制备出有活性的乙烯基亲核体和乙烯基亲电体，使得反应可在三氟甲磺酸铜催化下活化，其消去反应步骤具有区域选择性。此外，吸电子基团增强了α-氢的酸性，从而通过平衡过程，可以产生一对α位的差向异构体。[14]

极化的纳扎罗夫环化

单独使用给电子基或吸电子基也可以引发上述催化反应，但反应效果（产率、反应时间等）通常略差。

用其他方法生成阳离子

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从本反应延伸，任何戊二烯阳离子都可以发生纳扎罗夫环化，不论其来源。这种反应所需的阳离子可以通过各种重排得到，对此已有大量例子发表。[2]其中一例，即烯丙位的二氯环丙烷在银作用下发生阳离子开环。使用银盐可形成氯化银沉淀，因此促进了底物中氯原子脱离。[15]

由二氯环丙烷重排所前导的纳扎罗夫环化

在罗卡酰胺的全合成中，烯基烷氧丙二烯基的锡烷取代物经过环氧化，开环同样产生了戊二烯阳离子。[16]

氧化前导的纳扎罗夫环化

受到干扰的环化

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环化反应一旦发生，就形成氧烯丙基正离子。上文已经广泛讨论过，这一中间体其典型的反应历程应当是消去之后紧随烯醇互变异构。然而，这两个步骤可以分别被亲核试剂及亲电试剂打断。阿尔伯塔大学的弗雷德里克·韦斯特对捕捉氧烯丙基正离子的方法作出了大量发展，他的研究遍及这一领域。[17]氧烯丙基正离子可以用杂原子或者碳亲核试剂加以捕捉，并可以同多种相联的基团发生阳离子环加成反应。下图示一种级联反应，其中在连续的阳离子捕获中，一步就形成了完全非对映选择性的五元环核心。[18]

纳扎罗夫环化反应的级联反应

烯醇可用多种亲电试剂捕捉，但事例不常见。一个案例中，纳扎罗夫环化同迈克尔加成联用，以铱为催化，引发烯醇与β-硝基苯乙烯的亲核共轭加成。本反应是串联反应，其中铱催化剂在两处步骤中起到作用：在纳扎罗夫环化中，作路易斯酸；下一步中，硝基苯乙烯的硝基基团先通过配体交换同铱原子络合，取代下酯基的羰基氧原子，之后再从R基的反面进攻发生迈克尔加成。[19]

联用纳扎罗夫环化和迈克尔加成

对映选择性的变体

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对映选择性的纳扎罗夫环化是整个反应家族期望发展出的增强手段。为达到这一目的，已开发出一些利用手性辅助基或手性催化剂的改进。非对映选择的环化也有例子，其中先存的立体中心指引环化的方向。几乎所有这些尝试都以扭矩选择性为基础，即选定一个方向使得烯基「旋转」，从而设定立体化学的图式，如下图。[2]

纳扎罗夫环化反应的扭矩选择性

硅导向的纳扎罗夫环化可以展现以这种方式实现的诱导非对映异构选择性。在下图例子中，硅烷基团导引环化的方向，是通过不利的空间相互作用，防止较远的那处烯基旋向其方向，从而实现目的。这样，硅基团无踪迹地扮演了辅助基的角色。（起始的反应物并非对映体纯，但反应后对映体过剩率保持不变，说明辅助基引导了环化的方向。）[2]

Silicon as a chiral auxiliary for the Nazarov cyclization

Tius's allenyl substrates can exhibit axial to tetrahedral chirality transfer if enantiopure allenes are used. The example below generates a chiral diosphenpol in 64% yield and 95% enantiomeric excess.[2]

Axial to tetrahedral chirality transfer in the Nazarov cyclization of allenyl vinyl ketones

Tius has additionally developed a camphor-based auxiliary for achiral allenes that was employed in the first asymmetric synthesis of roseophilin. The key step employs an unusual mixture of hexafluoro-2-propanol and trifluoroethanol as solvent.[2][20]

Synthesis of roseophilin using asymmetric Nazarov cyclization

The first chiral Lewis acid promoted asymmetric Nazarov cyclization was reported by Varinder Aggarwal and utilized copper (II) bisoxazoline ligand complexes with up to 98% ee. The enantiomeric excess was unaffected by use of 50 mol% of the copper complex but the yield was significantly decreased.[2]

Lewis-acid mediated asymmetric Nazarov cyclization
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Extensions of the Nazarov cyclization are generally also subsumed under the same name. For example, an α-β, γ-δ unsaturated ketone can undergo a similar cationic conrotatory cyclization that is typically referred to as an iso-Nazarov cyclization reaction.[21] Other such extensions have been given similar names, including homo-Nazarov cyclizations and vinylogous Nazarov cyclizations.[22][23]

Retro-Nazarov reaction

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Because they overstabilize the pentadienyl cation, β-electron donating substituents often severely impede Nazarov cyclization. Building from this, several electrocyclic ring openings of β-alkoxy cyclopentanes have been reported. These are typically referred to as retro-Nazarov cyclization reactions.[2]

Retro-Nazarov reaction

Imino-Nazarov reaction

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Nitrogen analogues of the Nazarov cyclization reaction (known as imino-Nazarov cyclization reactions) have few instances; there is one example of a generalized imino-Nazarov cyclization reported (shown below),[24] and several iso-imino-Nazarov reactions in the literature.[25][26] Even these tend to suffer from poor stereoselectivity, poor yields, or narrow scope. The difficulty stems from the relative over-stabilization of the pentadienyl cation by electron donation, impeding cyclization.[27]

Imino-Nazarov cyclization

See also

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References

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