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可洛米分

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可洛米分
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Clomid、Serophene及其他[1]
其他名称Clomiphene、Chloramifene、Chloramiphene、MRL-41、MRL/41及NSC-35770
AHFS/Drugs.comMonograph
怀孕分级
给药途径口服给药
药物类别（英语：Drug class）选择性雌激素受体调节剂，促性腺激素
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度高 (>90%)
药物代谢肝脏 CYP2D6 (经历肠肝循环过程)[2]
代谢产物4-Hydroxyclomiphene (4-OH-CLO), 4-Hydroxy-N-desethylclomiphene (4-OH-DE-CLO)
生物半衰期4 – 7天 [2][3][4]

活性代谢物:
4-OH-CLO : 13 - 34小时[2]

4-OH-DE-CLO : 15 - 37小时[2]
排泄途径主要经由粪便, 一些经由尿液
识别信息
  • (E,Z)-2-(4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy)-N,N-diethylethanamine
CAS号911-45-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.011.826 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C26H28ClNO
摩尔质量405.97 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • ClC(c1ccccc1)=C(c2ccc(OCCN(CC)CC)cc2)c3ccccc3
  • InChI=1S/C26H28ClNO/c1-3-28(4-2)19-20-29-24-17-15-22(16-18-24)25(21-11-7-5-8-12-21)26(27)23-13-9-6-10-14-23/h5-18H,3-4,19-20H2,1-2H3 checkY
  • Key:GKIRPKYJQBWNGO-UHFFFAOYSA-N checkY

可洛米分 （INN：clomifene，USAN：clomiphene）或克罗米芬，是一种选择性雌激素受体调节剂，主要用于治疗妇女无排卵性（英语：anovulation）不孕症，包括多囊卵巢综合症[5]。使用后会导致生出双胞胎的机率增加[5]。本品为口服药，一天服用一次[5]。

用药后的常见副作用有骨盆疼痛和热潮红。[5]另外的副作用有视力受影响、呕吐、睡眠障碍、卵巢癌和癫痫发作。[5][6]不建议患有肝病或原因不明阴道出血的个体使用，也不建议孕妇使用。[6][7]可洛米分属于选择性雌激素受体调节物 ，也是一种非甾体（英语：Nonsteroidal）类药物。[7][8]它是通过刺激下视丘释放促性腺激素释放激素 (GnRH)，继而促使脑垂体前叶（英语：anterior pituitary）分泌促性腺激素来发挥作用。[6]

可洛米分于1967年取得美国用于医疗用途的核准。[5]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中，归类于"排卵诱导剂"（列于补充清单）。[9]此药物启用之后，标志出不孕症治疗进入一个新的辅助生殖技术时代。。[10]

可洛米分（尤其是纯化的恩氯米分（英语：enclomiphene）同分异构物）也被发现具有强力提升或恢复有性腺功能低下症男性睾酮水平的能力。[11]但因此药物有提升运动员表现的作用，而被世界反运动禁药机构 (WADA) 列为违禁用药。[12]

医疗用途

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生殖医学

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更多信息：排卵诱导（英语：Ovulation induction）和女性化激素疗法#生育力（英语：feminizing hormone therapy#Fertility）

可洛米分是几种用于诱导因不排卵（英语：anovulation）或少排卵而导致不孕症个体排卵中的一种替代疗法。[13]但目前还没足够的证据显示此药物对不明原因的不孕症有帮助。[14]研究观察到使用可洛米分治疗的临床妊娠率可达每周期5.6%，而未经治疗的临床妊娠率为每周期1.3%–4.2%。[13]可洛米分也已与其他辅助生殖技术联合使用，以提高妊娠成功率。

对于希望成为父亲的跨性别女性（由男性转为女性）来说，可洛米芬提供一线希望。研究显示此药物能有效刺激精子发生。[15]然而已知跨性别女性接受过女性化激素疗法后，精子发生会受抑制，因此对此类群体生育力的影响仍有待进一步研究。[16]

睾酮替代疗法

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可洛米分是一种经济实惠且有效的治疗选项，可显著提升患性腺功能低下症男性体内的睾酮水平，作为传统雄激素替代疗法的另一治疗方案。 [17][18]研究显示可洛米分能将睾酮水平提高2至2.5倍。[17][19]虽然一些研究方法仍有待改善，但此药物在改善男性性腺功能低下方面的价值已受广泛关注。[20][21]

男性乳房肥大

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可洛米分曾被用于治疗男性乳房肥大，但效果不稳定。[22]研究显示它对某些病例有效，但整体效果不如他莫昔芬或雷洛昔芬。[23]这是因为可洛米分的成分之一 - 祖可洛米分（英语：uclomifene）具有雌激素作用，可能反会加重症状。[24]因此可洛米分并非治疗男性乳房肥大的首选药物。

祖可洛米分有很长的生物半衰期，可在可洛米分停药后至少261天内仍可在使用者的尿液中检测出。[25]

禁忌症

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禁忌症包括对此药物过敏、怀孕、既有肝脏问题、原因不明的阴道出血、除多囊性卵巢症候群之外的其他卵巢囊肿，及未经有效控制的肾上腺、甲状腺功能异常，或是罹患脑下垂体肿瘤（英语：Pituitary adenomas）的个体。[7]

副作用

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使用可洛米分后最常见的相关不良反应（>10%）是可逆性卵巢肿大。[7]

较少见的副作用（1-10%）有视觉症状（视力模糊、复视、飞蚊症、恐光症、视野缺损（英语：scotomata））、头痛、热潮红）、对光线敏感和瞳孔缩小、异常子宫出血和/或腹部不适。[7]

罕见不良事件（<1%）有高血脂症、肝炎、可逆性秃发和/或卵巢过度刺激症候群（英语：ovarian hyperstimulation syndrome）。[7]

可洛米分可能导致多卵排放，而增加生产双胞胎（10%的出生率，而一般人约为1%）和三胞胎的机会。[26]

使用可洛米分治疗不孕症似乎不会改变出生缺陷和流产的发生率。[7]可洛米分与肝脏异常和一些肝毒性（英语：hepatotoxicity）病例有关联。[27]

癌症风险

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一些研究显示如持续使用可洛米分超过一年，可能会增加罹患卵巢癌的风险。[14]这可能仅适用于从未怀孕且尚未怀孕的女性。[28]但后续研究并未将此一关联证实。[13][29]

可洛米分已被证明与恶性黑色素瘤和甲状腺癌的风险增加有关联。[3]甲状腺癌风险与成功怀孕的次数无关联。[30]

药理学

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药效学

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选择性雌激素受体调节剂活性

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可洛米分是一种非类固醇（英语：nonsteroidal）的三苯乙烯衍生物，可作为选择性雌激素受体调节剂 (SERM)。[31]它由非外消旋混合物组成，其中有祖可洛米分 (~38%) 和恩可洛米分（英语：Enclomifene） (~62%)，各具有独特的药理特性。[32]它是雌激素受体 (ER) 的混合型激动剂和受体拮抗剂。在低基线雌激素水平的情况下，可洛米分可激活ERα（英语：Estrogen receptor alpha），而在高基线雌激素水平的情况下，可部分阻断雌激素受体。[19]相反的，此药物是雌激素受体β（英语：ERβ）的拮抗剂。[19]可洛米分对子宫具有抗雌激素作用。[33]可洛米分对于许多目标组织，例如脂类、循环系统和乳房影响的临床研究有限。[[33][34]研究显示，可洛米分对骨骼健康有正面影响。[19][33][34]研究发现可洛米分会降低女性体内的胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 水平（IGF-1在人体生长发育过程中扮演非常重要的角色。它不仅促进细胞的生长与分裂，还参与许多生理过程）。[35]

可洛米分是一种长效的ER配体，在细胞核受体中的滞留时间超过48小时。[36]它是一种前体药物，其代谢途径与相关的三苯乙烯类SERM他莫昔芬和托瑞米芬（英语：toremifene）相似。[37][38]

虽然可洛米分具备雌激素样作用，但其主要作用机制是透过抗雌激素效应来刺激排卵。[5]

研究显示，每天服用50毫克可洛米分8个月，可显著提升男性睾酮水平。其中年轻男性睾酮增加幅度约为870奈克/分升（ng/dL），较老年男性的490奈克/分升为高。[19]雌二醇水平在年轻男性中增加62皮克/毫升（pg/mL），在老年男性中增加40皮克/毫升。[19]研究结果显示可洛米分对于刺激性腺激素分泌的效果在年轻男性中较为显著，相较之下，老年男性的反应较为缓慢。[19]对于性腺功能低下男性，可洛米分能有效提升睾酮水平至293至362奈克/分升之间，同时雌二醇水平亦提升至5.5至13皮克/毫升。[19]在一项针对低睾固酮水平男性 (<400奈克/分升) 的大型临床研究中，每天接受25毫克可洛米分治疗3个月后，睾酮水平从309奈克/分升提高到642奈克/分升。[39]使用者虽然总胆固醇水平显著降低，但未观察到高密度脂蛋白、三酸甘油酯、空腹血糖或催乳素水平有显著变化。[19][39]

其他作用

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可洛米分是一种抑制剂，能抑制24-脱氢胆固醇还原酶（英语：24-Dehydrocholesterol reductase）将去甲胆固醇（英语：desmosterol）转化为胆固醇的作用。[40][41]考量到可洛米分长期使用可能引发脱氢胆固醇病（英语：Desmosterolosis），伴随白内障和鱼鳞病（英语：ichthyosis）等副作用的风险，因此并未纳入乳癌治疗的选项。[40][41]研究发现，长期服用可洛米分会导致体内脱氢胆固醇水平上升10%，且有报告指出，每日使用高剂量（200毫克）可洛米分可能引发视力问题。[42][43]

药物动力学

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可洛米分产生的代谢物有：N-去甲基可洛米分、可洛米分氧化物 (可洛米分N-氧化物)、4-羟基可洛米分和4-羟基-N-去甲基可洛米分。.[2][44]可洛米分是一种前体药物，其中4-羟基可洛米分和4-羟基-N-去甲基可洛米分最为重要，也是最活跃的代谢物。[37][38]

可洛米分发生作用（英语：Onset of action）时间为疗程开始后的5至10天，在人体内的生物半衰期约为4至7天。.[2][4]在一项研究中，单次服用50毫克的剂量后，可洛米分的生物半衰期为128小时 (5.3天)，4-羟基可洛米分为13小时，4-羟基-N-去甲基可洛米分为15小时。[2]

可洛米分大部分经由肝脏代谢，然后代谢物进入胆汁中，再进入肠道，部分代谢产物在肠道被重新吸收，返回肝脏，形成肠肝循环。 可洛米分及其代谢物主要通过粪便排出人体 (42%)，停药至完全排除为时长达6周。[32]

化学

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可洛米分是一种三苯乙烯衍生物。 它是两种顺反异构混合物：顺式恩可洛米分 ((E)-可洛米分) 形式和反式祖可洛米分 ((Z)-可洛米分) 形式。 这两种异构体的比例差异会导致可洛米分表现出不同的雌激素和抗雌激素活性。[10]这些异构体于合成后的典型比例为祖可洛米分占38%和恩可洛米分占62%。[4]美国药典规定可洛米分制剂必须含有30%至50%的祖可洛米分。[4]

历史

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可洛米分由在威廉·S.·梅雷尔化学公司（英语：William S. Merrell Chemical Company）服务的Frank Palopoli所领导的团队于1956年成功合成，并于1959年11月获得产品专利权。[10][45]医界在1964年至1974年期间研究使用可洛米分于治疗晚期乳癌，发现有疗效，但由于担心长期使用会导致脱氢胆固醇病而将之放弃。[40][46][47]但短期使用（例如几天到几个月）则无此顾虑，因而持续被研究用于其他适应症。[41][42]

为确保可洛米分的安全性与有效性，相关临床研究是在严格的新药研究申请（英语：Investigational New Drug）（IND）程序下进行。这项研究是根据1962年凯福弗-哈里斯修正案（英语：Kefauver–Harris Amendment）的要求，修正案是为加强药物安全监管而制定，目的在避免类似于沙利窦迈丑闻再次发生。[10]可洛米分于1967年以Clomid品牌名称获准上市。[10][48]它最初用于治疗月经过少（英语：oligomenorrhea），但后来扩大用途，将治疗排卵障碍包括在内（接受治疗后的女性的怀孕率高于预期）。[49]

此药被广泛认为是治疗女性不孕症的一场革命，是辅助生殖技术时代的纪元，套用美国医生及科学家Eli Adashi（英语：Eli Adashi）所言，是"美国多胞胎现象的开端" 。[10][50]

梅雷尔化学公司于1980年被陶氏化学公司收购，[51][52]后来经历数次转手，[51][53][54]:9–11最终的东家为赛诺菲。[55]可洛米分成为最广泛开立处方，用于逆转不排卵或少排卵的排卵诱导药物。[56]

社会与文化

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品牌名称

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可洛米分在全球以许多品牌名称销售，如Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Chloramiphene, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomifencitrat, Clomifene, Clomifène, Clomifene citrate, Clomifeni citras, Clomifeno, Clomifert, Clomihexal, Clomiphen, Clomiphene, Clomiphene Citrate, Cloninn, Clostil, Clostilbegyt, Clovertil, Clovul, Dipthen, Dufine, Duinum, Fensipros, Fertab, Fertec, Fertex, Ferticlo, Fertil, Fertilan, Fertilphen, Fertin, Fertomid, Ferton, Fertotab, Fertyl, Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I-Clom, Ikaclomin, Klofit, Klomen, Klomifen, Lomifen, MER 41, Milophene, Ofertil, Omifin, Ova-mit, Ovamit, Ovinum, Ovipreg, Ovofar, Ovuclon, Ovulet, Pergotime, Pinfetil, Profertil, Prolifen, Provula, Reomen, Serofene, Serophene, Serpafar, Serpafar, Surole, Tocofeno, and Zimaquin。[1]

法规限制

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可洛米分因含有抗雌激素物质而被世界反运动禁药机构列入禁药名单中。[57][58]抗雌激素物质被认为可提升运动员的表现。[12]

可洛米分与其他同化类固醇（半合成激素类药物）一样，均可导致男性肌肉质量增加。[59]调查发现，可洛米分被不肖业者非法添加到网购的运动补品中，以提升运动表现为噱头来吸引消费者。[58]

研究

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可洛米分作为一种常用的排卵诱导药物，其疗效在更年期前女性中已被广泛证实。但尚无对更年期后女性中的应用效果以及潜在副作用做过详尽研究。[60]

由于可洛米分会引起不可逆的白内障等副作用，且后来出现的他莫昔芬可提供更佳的治疗选择，此药物在乳腺癌治疗中的应用研究因而停止。[61][62]

参考文献

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