真核起始因子2
eIF2（eukaryotic Initiation Factor 2，真核起始因子2）是一個重要的真核起始因子，它的作用是在真核轉譯起始過程中介導起始tRNA（Met-tRNAi）與核糖體結合。它是一個異源三聚體，由α、β、γ三個亞基組成。eIF2也是第一個被發現的其蛋白磷酸化作用能夠調控真核轉譯的起始因子。
功能
[編輯]eIF2在真核轉譯起始過程中扮演着關鍵角色。它與GTP以及起始tRNA形成三聚體複合物（TC），在eIF3和eIF5的作用下，TC結合到40S核糖體亞基上共同形成43S前起始複合物。在60S核糖體亞基結合上來之前，eIF5活化了eIF2的GTP酶活性，從而將結合的GTP水解為GDP。eIF2·GDP就從40S核糖體亞基上被釋放出來。游離的eIF2·GDP在鳥苷酸交換因子eIF2B的作用下，被重新轉換為eIF2·GTP從而可以再次參與起始過程。因此，eIF2的活性在細胞內可以被eIF2B調節，eIF2B的作用是使足量的eIF2·GTP存在以參與起始過程。[1][2][3][4]
亞基組成和結構
[編輯]eIF2是一個異源三聚體，由α、β、γ三個亞基組成。三個亞基的氨基酸序列高度保守（人與酵母對應亞基之間的序列等同性高達47 – 72 %）。
| 亞基 | α | β | γ |
|---|---|---|---|
| 分子量／kDa | 36 | 38 | 52 |
| 相似性 | eIF2α家族 | eIF2β/eIF5家族 | GTP結合的延伸因子家族 |
| 相互作用 | 結合eIF5、eIF2B和RNA | 結合GTP和RNA |
α亞基包含兩個球形結構域，N端結構域和C端結構域，這兩個結構域之間幾乎沒有相互作用，其各自都可以獨立正確摺疊。[6]α亞基被認為是eIF2中的調節亞基。它是磷酸化調控的主要對象，即對位於51位的絲氨酸（Ser51）進行磷酸化，而α亞基的磷酸化形式能夠調節eIF2B的活性。N端結構域上還含有一個S1亞結構域，可能為RNA結合位點。
β亞基也含有多個磷酸化位點（2, 13, 67, 218位上的氨基酸殘基）。它的N端結構域還含有3個離胺酸聚集的區域，是與eIF5結合的重要位點。C端結構域含有eIF2B的結合區和一個預測的鋅指花樣區，其中鋅指花樣參與了TC和43S前起始複合物的形成。它還含有兩個保守的鳥苷酸結合區，但不參與eIF2的活性的調控。β亞基還被認為能夠結合tRNA和mRNA。
γ亞基含有屬於GTP酶，其作用是結合GTP和Met-tRNAi，並在eIF5的活化下，將eIF2結合的GTP水解為GDP。它含有三個保守的鳥苷酸結合區，是GTP/GDP的主要結合位點。它還含有一個tRNA結合凹槽和Zn2+離子結合位點。[3][7][6]
調控
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eIF2的活性是通過鳥苷酸交換和磷酸化來共同調控的。磷酸化發生在α亞基中的Ser51，其磷酸化形式表示為eIF2αP，哺乳動物中存在四種不同的激酶來對Ser51進行磷酸化。這些激酶的活化能夠應答多種不同的細胞壓力和刺激。例如，HRI（heme-regulated inhibitor Kinase）激酶在低血紅素、亞砷酸鹽中毒或熱休克條件下活化，GCN2（generalcontrol non-derepressible-2）激酶在氨基酸缺乏或紫外線損傷下活化，PKR（protein kinase RNA）激酶能被病毒雙鏈RNA活化，PERK（PKR-like endoplasmic reticulum kinase）激酶則能應答內質網壓力。一旦被磷酸化，eIF2表現出增強的對eIF2B活性的抑制。由於在細胞中，eIF2的含量要遠遠高於eIF2B的含量，因此即使是低水平的eIF2α磷酸化也已經可以有效的抑制eIF2B的活性。由於eIF2B是唯一能夠對eIF2發揮鳥苷酸交換作用的因子，而eIF2在轉譯起始中發揮着關鍵作用，因此eIF2B活性的降低將會抑制轉譯起始。綜上所述，通過鳥苷酸交換和磷酸化對eIF2的活性進行調控，也就能夠對細胞中整體蛋白轉譯水平進行調節。[1][2][3][8]
eIF2的作用機制在真核生物中是相當保守的，它的活性的降低將導致整體蛋白轉譯水平的降低，而這種降低可能是細胞對各種應激反應的一種應答方式。此外，eIF2活性的降低將會影響某些轉錄調節蛋白的轉譯，從而從轉錄水平上影響很多基因的表達。
相關疾病
[編輯]由於eIF2在轉譯起始中發揮着關鍵作用，因此eIF2上出現缺陷將是致命的。雖然沒有發現任何疾病與eIF2上的突變有直接關係，許多疾病卻由eIF2活性下調（通過其上游的激酶）所引發。例如，在患有神經退行性疾病（如阿茲海默病、帕金森氏症和亨丁頓舞蹈症）的病人體內發現濃度增加的活化的PKR和被抑制的（即被磷酸化的）eIF2。也有一些疾病是與eIF2的鳥苷酸交換因子eIF2B相關。如白質消失（leukoencephalopathy）[3][9]
參考資料
[編輯]- ^ 1.0 1.1 （英文）Kimball SR. Eukaryotic initiation factor eIF2. Int. J. Biochem. Cell Biol. January 1999, 31 (1): 25–9 [2009-01-07]. PMID 10216940. （原始內容存檔於2020-09-24）.
- ^ 2.0 2.1 2.2 （英文）Hershey JW. Protein phosphorylation controls translation rates. J. Biol. Chem. December 1989, 264 (35): 20823–6. PMID 2687263.
- ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 （英文）Hinnebusch AG. Translational regulation of GCN4 and the general amino acid control of yeast. Annu. Rev. Microbiol. 2005, 59: 407–50. PMID 16153175. doi:10.1146/annurev.micro.59.031805.133833.
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- ^ （英文）Roll-Mecak A, Alone P, Cao C, Dever TE, Burley SK. X-ray structure of translation initiation factor eIF2gamma: implications for tRNA and eIF2alpha binding. J. Biol. Chem. March 2004, 279 (11): 10634–42. PMID 14688270. doi:10.1074/jbc.M310418200.
- ^ 8.0 8.1 （英文）Nika J, Rippel S, Hannig EM. Biochemical analysis of the eIF2beta gamma complex reveals a structural function for eIF2alpha in catalyzed nucleotide exchange. J. Biol. Chem. January 2001, 276 (2): 1051–6. PMID 11042214. doi:10.1074/jbc.M007398200.
- ^ （英文）Chang RC, Yu MS, Lai CS. Significance of molecular signaling for protein translation control in neurodegenerative diseases. Neurosignals. 2006, 15 (5): 249–58. PMID 17496426. doi:10.1159/000102599.
