亨利反應
| Henry反應 | |
|---|---|
| 命名根據 | Louis Henry |
| 反應類型 | 偶聯反應 |
| 標識 | |
| 有機化學網站對應網頁 | henry-reaction |
| RSC序號 | RXNO:0000086 |
亨利反應（英語：Henry reaction）是有機合成中用以構建碳-碳鍵的人名反應，由硝基烷烴和醛或酮在鹼性條件下偶聯產生β-硝基醇[1][2][3]。 該反應於1895年由比利時化學家路易斯·亨利（Louis Henry，1834-1913）發現，是有機化學中常見的反應，可以在後續步驟中用於合成硝基烯烴、α-硝基酮、β-氨基醇等結構。Henry反應與羥醛反應相似，故而有時會被稱為硝基羥醛反應（nitroaldol reaction）[2][4]。
機理
[編輯]許多硝基烷烴的α-H呈弱酸性，pKa≈17 [5][6]，Henry反應起始於鹼進攻硝基烷烴的α-H形成氮酸酯結構。儘管在此共振結構中有碳負離子與硝基兩個親核中心，據悉[7]偶聯的關鍵步卻是由碳進攻羰基進行，產生的β-硝基醇鹽從鹼的共軛酸處質子化，最終得到β-硝基醇產物。Henry反應的每一步都是可逆的[2][3]。
空間構型
[編輯]Henry反應產物的立體選擇性由取代基的空間效應所影響，在如圖所示的非對映異構體的紐曼式中，產物的立體選擇性同時受R取代基的大小和硝基、羰基的極性取向[註 1]影響。通常認為在反應的過渡態時，底物R基團的空間效應越大，反應就越容易得到反式產物[3][8]。由於反應的可逆性和硝基取代碳易形成差向異構體的原因，Henry反應的產物通常是對映異構體與非對映異構體的混合物。
1992年，柴崎正勝報告了使用柴崎催化劑進行的對映選擇性硝基羥醛反應[9]，通過使用手性金屬催化劑，硝基和羰基與中心金屬配位結合，是誘導Henry反應得到對映或非對映選擇性產物的最常用方法之一，已知的可用金屬包括鋅、鈷、銅、鎂和鉻[10]。
特點
[編輯]Henry反應僅需要使用催化量的鹼即可驅動反應進行，並且反應條件和鹼的類型非常寬泛，如離子性的鹼（如鹼金屬水化物、醇鹽、碳酸鹽和氟化物等）或有機鹼（如胍、酶、DBU、Verkade鹼等），此外使用不同的鹼與溶劑不會對反應過程產生大的影響[2]。
限制
[編輯]Henry反應的主要缺點是，非常容易發生副反應。除去反應本身每一步都可逆的影響，產物β-硝基醇也容易脫水。對某些空間位阻大的底物，甚至可能發生鹼催化的自縮合Cannizzaro反應 [2]。
改進
[編輯]Henry反應有許多改良方法，其中以調整反應條件 （高壓、無溶劑、非均相反應等）來提高化學及區域選擇性[2]、使用手性金屬催化劑以誘導對映或非對映選擇性[10]、氮雜環不對稱Hnery反應[11]（用於合成鄰二胺）為最多的改進方法。
應用
[編輯]在1999年，Menzel及其同事開發了一條合成L-acosamine的路線，這是一類蒽環類藥物的糖類亞基化合物[12][13]。
Henry反應可以作為可控的羥醛反應，可用於不對稱合成對映選擇性的加成產物，例如苯甲醛和硝基甲烷在三氟甲磺酸鋅作為路易斯酸、DIPEA、N-甲基麻黃鹼（(+)-NME）作為手性配體的催化系統中反應[14]。下圖所示的是非對映選擇性Henry反應[15]：
在2005年，Barua及其同事柴崎正勝以不對稱Henry反應作為關鍵步，全合成了強效氨肽酶抑制劑(-)-Bestatin[註 2]，總體產率為26%[12][16]：
在2006年，Hiemstra及其同事研究了奎寧衍生物催化的不對稱芳香醛-硝基甲烷Henry反應，通過使用特定的催化劑，能夠誘導產生對應的異構體[17]。
在2006年，Purkarthofer等人發現從橡膠樹處得到的(S)-羥基腈裂合酶催化合成(S)- β-硝基醇的生物催化Henry反應[18]。隨後的2011年，Fuhshuku和Asano發現了擬南芥中的(R)-羥基腈裂合酶可以催化芳香醛和硝基甲烷合成(R)- β-硝基醇[19]。
備註
[編輯]參考文獻
[編輯]- ^ Henry, Louis. Formation synthétique d'alcools nitrés [Synthetic formation of nitrated alcohols]. Comptes rendus. 1895, 120: 1265–1268 [2022-01-04]. （原始內容存檔於2022-01-04）.
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