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霍亂毒素

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霍亂毒素機制

霍亂毒素(英語:Cholera toxin,又稱為英語:choleragen,有時簡稱為CTXCtxCT)是霍亂弧菌分泌的AB5多聚體蛋白质复合体[1][2]霍亂毒素是造成霍亂感染特有的大量水瀉的原因。[3]它是耐熱腸毒素家族英语Heat-labile enterotoxin family的成員。

歷史

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罗伯特·科赫是一位德國醫生和微生物學家,他是第一個提出霍亂毒素存在的人。1886年,科赫提出霍亂弧菌會分泌一種導致霍亂症狀的物質。[4]科赫的推測被印度微生物學家 Sambhu Nath De 證實是正確的,他在1951年研究並記錄了用熱殺霍亂弧菌注射兔子的效果。[5]他從這個實驗中得出結論:細菌分解時釋放出來的內毒素是導致霍亂症狀的原因。[5]1959年,De 進行了另一項實驗,這次他使用無菌的霍亂弧菌培養濾液注入兔子的小腸。[6]結果腸內積液確實證明了毒素的存在。[7]

結構

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霍亂弧菌,霍亂毒素B五聚體

完整的毒素是由一份A亞基(A部分,酶,UniProt P01555)和五份B亞基(B部分,受體結合,UniProt P01556)組成的六聚體,表示為AB5。B亞基結合,而A亞基則活化 G蛋白,進而活化腺苷酸环化酶。該毒素的三維結構是由 Zhang 等人在1995年使用X射線晶體學測定的。[8]

五個各重11 kDa的B亞基構成一個五元環。28 kDa的A亞基有兩個重要的區段。A1部分的鏈 (CTA1) 是球狀的酶載荷,可二磷酸腺苷核糖基化G蛋白,而A2鏈 (CTA2) 則形成延伸的α螺旋,緊貼在B亞基環的中央孔隙中。[9]

這種結構在形狀、機制和序列上與大腸桿菌某些菌株所分泌的耐熱腸毒素家族英语Heat-labile enterotoxin family類似。

致病機制

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霍亂毒素的作用機制如下: 首先,霍亂毒素的B亞基環與目標細胞表面的GM1神经节苷脂結合。如果細胞缺乏GM1,毒素很可能會與其他類型的聚糖結合,例如附著在蛋白質上的Lewis Y和Lewis X,而不是脂質。[10][11][12] 一旦結合,整個毒素複合物會被細胞內吞二硫橋的還原會釋放霍亂毒素A1 (CTA1) 鏈。胞內體被移動到高爾基體,在那裡A1蛋白被內質網 (ER) 分子伴侣蛋白二硫異構酶(protein disulfide-isomerase)識別。A1鏈隨後展開並被送到膜上,在膜上,Ero1觸發蛋白質二硫化異構酶複合物氧化,釋放A1蛋白。[13]當A1蛋白透過Sec61通道從內質網移動到細胞質時,它會重新折疊,避免因泛素化而失去活性。

参见

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参考资料

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  1. ^ Ryan KJ; Ray CG (编). Sherris Medical Microbiology 4th. McGraw Hill. 2004: 375. ISBN 978-0-8385-8529-0. 
  2. ^ Faruque, Shah M; Nair, G. Balakrish (编). Vibrio cholerae: Genomics and Molecular Biology. Caister Academic Press. July 2008. ISBN 978-1-904455-33-2. 
  3. ^ Aizpurua-Olaizola, Oier; Sastre Torano, Javier; Pukin, Aliaksei; Fu, Ou; Boons, Geert Jan; de Jong, Gerhardus J.; Pieters, Roland J. Affinity capillary electrophoresis for the assessment of binding affinity of carbohydrate-based cholera toxin inhibitors. Electrophoresis. 2018, 39 (2): 344–347. ISSN 1522-2683. PMID 28905402. S2CID 33657660. doi:10.1002/elps.201700207 (英语). 
  4. ^ Bharati, Kaushik; Ganguly, Nirmal K. Cholera toxin: A paradigm of a multifunctional protein. The Indian Journal of Medical Research. February 2011, 133 (2): 179–187. ISSN 0971-5916. PMC 3089049可免费查阅. PMID 21415492. 
  5. ^ 5.0 5.1 De, S. N.; Sarkar, J. K.; Tribedi, B. P. An experimental study of the action of cholera toxin. The Journal of Pathology and Bacteriology. 1951, 63 (4): 707–717. PMID 14898376. doi:10.1002/path.1700630417. 
  6. ^ De, S. N. Enterotoxicity of bacteria-free culture-filtrate of Vibrio cholerae. Nature. 1959-05-30, 183 (4674): 1533–1534. ISSN 0028-0836. PMID 13666809. doi:10.1038/1831533a0. 
  7. ^ Bharati, Kaushik; Ganguly, Nirmal K. Cholera toxin: A paradigm of a multifunctional protein. The Indian Journal of Medical Research. February 2011, 133 (2): 179–187. ISSN 0971-5916. PMC 3089049可免费查阅. PMID 21415492. 
  8. ^ Zhang R, Scott D, Westbrook M, Nance S, Spangler B, Shipley G, Westbrook E. The three-dimensional crystal structure of cholera toxin. J Mol Biol. 1995, 251 (4): 563–73. PMID 7658473. doi:10.1006/jmbi.1995.0456可免费查阅. 
  9. ^ De Haan L, Hirst TR. Cholera toxin: a paradigm for multi-functional engagement of cellular mechanisms (Review). Mol. Membr. Biol. 2004, 21 (2): 77–92. PMID 15204437. S2CID 22270979. doi:10.1080/09687680410001663267可免费查阅. 
  10. ^ Amberlyn M Wands; Akiko Fujita. Fucosylation and protein glycosylation create functional receptors for Cholera toxin. eLife. October 2015, 4: e09545. PMC 4686427可免费查阅. PMID 26512888. doi:10.7554/eLife.09545可免费查阅. 
  11. ^ Cervin J, Wands AM, Casselbrant A, Wu H, Krishnamurthy S, Cvjetkovic A, et al. GM1 ganglioside-independent intoxication by Cholera toxin. PLOS Pathogens. 2018, 14 (2): e1006862. PMC 5825173可免费查阅. PMID 29432456. doi:10.1371/journal.ppat.1006862可免费查阅. 
  12. ^ Wands AM, Cervin J, Huang H, Zhang Y, Youn G, Brautigam CA, Matson Dzebo M, Björklund P, Wallenius V, Bright DK, Bennett CS, Wittung-Stafshede P, Sampson NS, Yrlid U, Kohler JJ. Fucosylated Molecules Competitively Interfere with Cholera Toxin Binding to Host Cells. ACS Infectious Diseases. February 7, 2018, 4 (5): 758–770. PMC 5948155可免费查阅. PMID 29411974. doi:10.1021/acsinfecdis.7b00085. 
  13. ^ Tsai, Billy; Rapoport, Tom A. Unfolded cholera toxin is transferred to the ER membrane and released from protein disulfide isomerase upon oxidation by Ero1. Journal of Cell Biology. 2002, 159 (2): 207–216. PMC 2173060可免费查阅. PMID 12403808. S2CID 3111310. doi:10.1083/jcb.200207120. 

外部鏈接

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