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JAK激酶

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JAK激酶(英語:Janus kinase,縮寫JAK)是一個細胞內非受體酪氨酸激酶家族,介導細胞因子產生的信號,並通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。它們最初被命名為"just another kinase"1和2(因為這只是基於PCR的篩選發現的大量激酶中的兩個[1])但最後發表為「Janus kinase」。「Janus」這個名字起自羅馬神話中代表開始與結束的兩面神雅努斯,因為JAK激酶具有兩個幾乎一樣的轉移磷酸基團的結構域。其中一個結構域表現出激酶活性,而另一個結構域調控第一個激酶的活性。

細胞凋亡中涉及的信號轉導概覽

JAK激酶家族

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JAK激酶家族共有四個成員,分別是:

不表達JAK1的轉基因小鼠對一些細胞因子比如干擾素伽瑪在反應上有缺陷[2]。JAK1與JAK2涉及到II型干擾素(干擾素伽瑪)信號傳導,而JAK1和TYK2涉及I型干擾素的信號傳導,不表達TYK2的小鼠會有自然殺手細胞的功能缺陷[3]

JAK激酶的一般功能

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JAK-STAT系統包括以下三個主要組成部分:①跨膜的細胞因子受體(綠色)②結合在受體上的JAK激酶(黃色)③將信號帶入細胞核的信號轉導及轉錄激活蛋白(STAT蛋白,藍色)。紅點為發生磷酸化。當細胞因子結合在受體上時,JAK會將受體磷酸化。受體被磷酸化這一信號將會招募STAT蛋白,JAK激酶也磷酸化STAT蛋白,兩個被磷酸化的STAT蛋白相互結合到一起,形成一個二聚體。此二聚體移到核內並結合到DNA上,導致基因轉錄。將磷酸基團轉移到蛋白質上的酶被稱為蛋白激酶。

I型II型細胞因子受體家族的許多成員並沒有激酶催化活性,它們需要仰賴JAK家族的酪氨酸激酶磷酸化並激活信號通路中的下游蛋白。該受體存在成對的肽鏈(如右圖)因此呈現兩個胞內信號轉導結構域。JAK激酶結合到每個胞內結構域上富含脯氨酸且鄰近細胞膜的box1/box2區域。當細胞因子受體與其各自的細胞因子配體結合後,通過構象變化使兩個JAK激酶互相靠近,使其相互之間能夠磷酸化對方。而JAK激酶的自身磷酸化使其也發生構象改變,使之能夠進一步磷酸化並激活稱為STATs(Signal Transducer and Activator of Transcription信號轉導及轉錄激活蛋白)轉錄因子來實現細胞內的信號轉導[4]。被激活的STATs離開受體並組成二聚體後,再轉移到細胞核內對特定的基因進行轉錄調節。

使用JAK/STAT信號通路傳遞信號的配體分子有集落刺激因子催乳素生長激素以及許多細胞因子

臨床意義

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JAK激酶抑制劑英語JAK inhibitor正在研發中,將用於銀屑病類風濕性關節炎真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症英語thrombocythemia骨髓纖維化英語myeloid metaplasia等疾病的治療。[5]

JAK激酶的結構

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JAK激酶的結構域分佈,JH = JAK同源結構域

JAK激酶的大小在120到140kD之間,包含七個已鑑定的同源區域,分別被稱為JAK同源結構域1到7(JH1-7)。對於JAK的活來說,JH1結構域是重要區域,其包含了酪氨酸激酶的幾種重要典型特徵:如一些JAK發揮活性所必須的幾個酪氨酸殘基(如JAK1中的Y1038/Y1039、JAK2中的Y1007/Y1008、JAK3中的Y980/Y981、Tyk2中的Y1054/Y1055)。這兩個酪氨酸殘基被磷酸化後會導致JAK蛋白構象發生改變,使其更容易結合到底物之上。JH2是一個「假激酶結構域」,該結構域在結構上與酪氨酸激酶很相似且足夠發揮正常激酶的活性,但實際上並沒有酶活。可能涉及到調控JH1結構域的活性,比較像JH1在染色質上拷貝形成重複之後再發生突變形成的。JH3~JH4結構域與Src-同源-2結構域(SH2結構域)有着同源性。Jak類的氨基(NH2)端(JH4-JH7)被稱為FERM結構域(FERM是帶4.1蛋白、細胞絨毛蛋白、根蛋白及膜突蛋白的首字母縮寫);該結構域同時存在於黏着斑激酶(FAK)家族之中,且涉及JAK與細胞因子受體和/或其它激酶的結合[4]

參考文獻

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  1. ^ Wilks. Two putative protein-tyrosine kinases identified by application of the polymerase chain reaction. PNAS. 1989, 86 (5): 1603–7. PMC 286746可免費查閱. PMID 2466296. doi:10.1073/pnas.86.5.1603. 
  2. ^ Rodig SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM, Schreiber RD. Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses. Cell. 1998, 93 (3): 373–83. PMID 9590172. doi:10.1016/S0092-8674(00)81166-6. 
  3. ^ Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V. TYK2 is a key regulator of the surveillance of B lymphoid tumors. J. Clin. Invest. 2004, 114 (11): 1650–8. PMC 529282可免費查閱. PMID 15578097. doi:10.1172/JCI200422315. 
  4. ^ 4.0 4.1 Kisseleva; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW; et al. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene. 2002-02-20, 285 (1–2): 1–24. PMID 12039028. doi:10.1016/S0378-1119(02)00398-0. 
  5. ^ Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy: D. Golan et al. LWW. 2007